再生医療の今-iPS細胞がヒトの未来を変える-

遺伝子操作によって生み出された、ほぼどんな組織や臓器の細胞にも変化できる可能性を持った細胞。
それがiPS細胞です。

正式名称は人工多能性幹細胞（Induced pluripotent stem cells）。「iPS」というのはこの頭文字からとったものです。

少々難しい話になりますが、自分の体が持っている細胞へ数種類の遺伝子を導入することによって、ES細胞（胚性幹細胞）のように非常に多くの細胞に分化できる分化万能性 (pluripotency)と、分裂増殖を経てもそれを維持できる自己複製能を持たせた細胞のことを言います。これは京都大学教授の山中伸弥らのグループによって、マウスの線維芽細胞（皮膚細胞）から2006年に世界で初めて作られました。

元来、生物を構成する種々の細胞に分化し得る分化万能性は、胚盤胞期の胚の一部である内部細胞塊や、そこから培養されたES細胞、及びES細胞と体細胞の融合細胞、一部の生殖細胞由来の培養細胞のみに見られる特殊能力でしたが、iPS細胞の開発によって、受精卵やES細胞をまったく使用せずに分化万能細胞を単離培養することが可能となりました。

分化万能性を持った細胞は理論上、体を構成するすべての組織や臓器に分化誘導することが可能で、ヒトの患者自身からiPS細胞を樹立する技術が確立されれば、拒絶反応の無い移植用組織や臓器の作製が可能になると期待されています。ヒトES細胞を使用するにあたって懸案事項だった、胚盤胞への影響（胚盤胞の滅失）が抜本的に解決するかもしれないと、再生医療において世界中から注目が集まっています。

また、再生医療への応用だけでなく、患者自身の細胞からiPS細胞を作り出し、そのiPS細胞を特定の細胞へ分化誘導することで、従来は採取が困難とされていた組織の細胞を得ることができ、今まで治療法のなかった難病に対して、その病因・発症メカニズムを研究したり、患者自身の細胞を用いて、薬剤の効果・毒性を評価することが可能となることから、今までにない全く新しい医学分野を開拓する可能性をも秘めていると言えます。

しかし、この技術を使えば男性から卵子、女性から精子を作るのも可能となり、同性配偶による子の誕生も可能にするため、技術適用範囲については大いに議論の余地が残っていると言えます。

さらには、iPS細胞は発癌遺伝子を導入するなどしてがん細胞と同じように無限増殖性を持たせた人工細胞であり、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスなどが染色体内のランダムな位置に発癌遺伝子などの遺伝子を導入してしまうため、元々染色体内にある遺伝子にも変異が起こって内在性発癌遺伝子を活性化してしまう可能性があるなど、実際に人体に移植・応用するには大きな課題が残っているのが現状です。

iPS細胞とES細胞

ES細胞にかわって、"再生医療の切り札"と期待されているiPS細胞。ES細胞もiPS細胞も、あらゆる細胞に変化する能力を持つ多能性の細胞です。にもかかわらず今「iPS細胞」が社会的な注目を集めているのはなぜなのか…その理由についてご説明したいと思います。

ES細胞とは、1981年にマウス由来、1998年にヒト由来で作製された、世界初の多能性幹細胞です。その機能だけを見てみると、iPS細胞とはほとんど違いがないようかのように見えますが、2つの細胞は成り立ちが全く異なります。
ES細胞はヒトの受精卵が分裂し、分化を繰り返して胎児と呼ばれる状態になるまでの間の胚（胚盤胞）の内側にある細胞を取り出して、特別な条件下で培養した細胞のことをいいます。ようするに他人の受精卵から取り出したES細胞を用いて作製した組織や臓器を患者に移植することとなるため、拒絶反応や生命倫理が問題視され、ES細胞研究は政治、宗教を巻き込んだ社会問題へと発展していきました。

一方iPS細胞は成長途中の胚から細胞を取り出すのではなく、初期化※1に必要な4つの遺伝子※2をすでに分化した皮膚などの体細胞に入れて人工的に作り出すことができるため、ES細胞のように受精卵を利用することがありません。また、初期化する細胞は患者自身の細胞に由来するため、iPS細胞を元に作った臓器を患者に移植しても、免疫系はその臓器を自己と認識し移植が拒絶されることは少ないと考えられています。このように、iPS細胞はES細胞が抱える「生命倫理」と「拒絶反応」という2つの大きな問題を解決できる、かもしれないと、世間の注目を一気に集めることになりました。しかし、iPS細胞によってマウスの肝臓細胞を培養して肝臓の機能を再現には成功していいますが、未だ3次元で完全な状態の臓器を作り上げたという報告はありません。

ですが、既に20年以上研究されてきたES細胞には数多くの知見が得られており、iPS細胞の研究にも応用できる有用な情報となり得ます。京都大学の山中教授は幹 細胞研究誌「セル・ステムセル」の中で、ES細胞で行っている研究を一気にiPS細胞に切り替えることが、再生医療の実現をかえって遅らせる可能性がある、という見解もあり、バラク・オバマ米大統領もES細胞の研究助成を再開しました。
これによりiPS細胞が登場した今も、ES細胞とiPS細胞の研究は相互補完的に進められているのです。二つの細胞に、今後も注目が必要です。

※1 初期化（リプ ログラミング）

ふつう、皮膚や筋肉、神経のように、すでに役割が決まった細胞の運命は変わりません（これを分化と言います）。それを、もう一度新たな運命を自由にた どれるような状態にすることが「初期化」です。2006年、京都大学の山中伸弥教授は、ウイルスでわずか4種類の遺伝子を送り込んではたらかせることで、 皮膚の細胞を初期化し、iPS細胞を生み出すことに成功しました。

※2 4つの遺伝子（山中ファクター）

細胞の初期化を引き起こす4種類の遺伝子を突き止めるにあたって、成功のポイントが2つありました。ひとつは、（独）理化学研究所がつくりあげた、ES細胞や分化した細胞ではたらいている遺伝子のデータベースを利用し、候補遺伝子を24個までに絞り込めたことです。もうひとつは、さらに候補を絞り 込む方法で、ひとつずつの効果を調べては組み合わせの効果を確認する“足し算”ではなく、差し引いても効果に影響がなければ候補からはずす“引き算”、つ まり消去法を用いたことです。

2つの細胞利用によるメリット・デメリット

	メリット	デメリット
iPS細胞	多能性を持つ ほぼ無限に増殖可能 移植時に拒絶の可能性が低い 胚が必要ない	遺伝子の導入が必要で、ガン化の可能性がある 初期化のメカニズムなどが不明
ES細胞	多能性を持つ ほぼ無限に増殖可能 遺伝子の導入が不要 誕生から歴史が長く知見が蓄積されている	移植時に拒絶反応の可能性がある 胚利用による倫理的問題 胚の入手が不安定

共通の課題

• 多能性維持などのメカニズムが未解明
• ほぼ無限に増殖するためガン化の恐れがある
• 目的の細胞・臓器に分化誘導する技術がまだ確率されていない